Митохондриальные болезни, обусловленны нарушением обмена пирувата

Митохондриальные заболевания

Митохондриальные заболевания — особая группа наследственных болезней. В их основе лежат нарушения функции митохондрий — клеточных структур, основная функция которых заключается в выработке энергии в виде АТФ путем окислительного фосфорилирования.

В 15 % случаев причиной заболеваний является мутация в митохондриальной ДНК (мтДНК), вследствие чего нарушается функция митохондрий. Среди других причин митохондриальных заболеваний — мутации генов в ядерной ДНК, продукты которых задействованы в метаболизме митохондрий.

Суммарно ДНК митохондрий составляет не более 0,5 % от общего количества ДНК в организме. Митохондриальная ДНК представляет собой кольцевую хромосому длиной 16 569 пар нуклеотидов, кодирующую 2 рибосомальные РНК, 22 транспортные РНК и 13 субъединиц ферментных комплексов дыхательной цепи (другие 66 субъединиц кодируются в ядре). мтДНК копируется гораздо чаще ядерной ДНК (яДНК) и не защищена гистонами и ДНК-связывающими белками, в связи с чем она более восприимчива к повреждению активными формами кислорода и чаще подвергается мутациям, чем яДНК.

Особенностью митохондриальных заболеваний, обусловленных мутациями мтДНК, является материнский тип наследования (в норме митохондрии передаются только через яйцеклетку). Стоит отметить, однако, что митохондриальное наследование на первый взгляд можно спутать с X-сцепленным рецессивным наследованием — в обоих случаях болеют дети больной женщины. Разница же заключается в соотношении полов больного потомства: при митохондриальном наследовании все дети имеют равный шанс заболеть, в то время как при X-сцепленном рецессивном наследовании мутация клинически проявляется лишь у потомков мужского пола. Отдельно стоит выделить случаи мутаций de novo, что может спутать понимание характера наследования.

В настоящее время выявлено более 250 точковых мутаций мтДНК, а также множество различных делеций и перестроек мтДНК. Известно более 200 заболеваний, вызванных этими мутациями. При этом мутация в одном и том же гене мтДНК у разных людей может проявляться в различной степени, вплоть до полного отсутствия клинических проявлений. В связи с этим частота встречаемости митохондриальных заболеваний составляет 1‒2:10 000 человек, хотя мутации мтДНК можно обнаружить примерно в 1:200 случаев.

Величина проявления дефекта может быть большой или малой, и она может существенно изменяться, медленно нарастая во времени. Некоторые небольшие дефекты приводят лишь к неспособности пациента выдерживать физическую нагрузку, соответствующую его возрасту, и не сопровождаются серьезными болезненными проявлениями. Другие дефекты могут быть более опасны, приводя к серьезной патологии.

Чаще всего при митохондриальной патологии поражаются нервная и мышечная системы вследствие их большой энергозави­симости и наличия большего числа митохондрий.

Некоторые заболевания, связанные с поражением митохондрий:

  • Миоклоническая эпилепсия с «рваными» красными мышечными волокнами (myoclonic epilepsy with ragged-red fibres, MERRF)
    https://vk.com/wall-60511457_197935;
  • Митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультподобные эпизоды (mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS) https://vk.com/wall-60511457_191346;
  • Синдром Лея (Leigh syndrome)
    https://vk.com/wall-60511457_78785;
  • Нейропатия, атаксия, пигментный ретинит и птоз (neurogenic weakness with ataxia and retinitis pigmentosa, NARP);
  • Хроническая прогрессирующая внешняя офтальмоплегия (chronic progressive external ophtalmoplegia, CPEO);
  • Митохондриальная нейрогастроинтенстинальная энцефалопатия (MNGIE);
  • Синдром Кернса-Сейра (Kearns-Sayre syndrome, KSS)
  • Наследственная оптическая нейропатия Лебера (Leber hereditary optic neuropathy, LHON);
  • Митохондриальная миопатия;
  • Наследственный сахарный диабет и глухота.

Для подтверждения данных митохондриальных заболеваний больным необходимы консультация врача-генетика и проведение молекулярно-генетического обследования. На сегодняшний день разрабатывается этиотропное лечение митохондриальных заболеваний: проводятся работы по экстракорпоральному оплодотворению с использованием переноса ядра оплодотворенной яйцеклетки в безъядерную цитоплазму другой яйцеклетки с нормально функционирующими митохондриями.

При установленном диагнозе проводится патогенетическое и симптоматическое лечение. Терапия осуществляется энерготропными препаратами, к которым относят: кофакторы энергообмена (витамины группы В, РР, L-карнитин), антиоксиданты (витамины С, Е), вещества, переносящие электроны (коэнзим Q, цитохром С, янтарная кислота). В лечении очень важно соблюдение диеты, режима дозированных нагрузок, и медикаментозная коррекция неотложных состояний.

Митохондриальные болезни, обусловленны нарушением обмена пирувата

Митохондриальная энцефаломиопатия, обусловленная недостаточностью пируватдегидрогеназного комплекса

Сотрудниками Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова и Казанского государственного медицинского университета проведен анализ полиморфизма клинических проявлений прогрессирующей митохондриальной энцефаломиопатии, обусловленной патогенными вариантами ядерного Х-сцепленного гена PDHA1 (кодирует альфа-субъединицу пируватдегидрогеназы).

Митохондриальные заболевания — обширная гетерогенная группа наследственных болезней. Тяжесть течения, инвалидизация и высокая смертность пациентов определяют необходимость поиска средств ранней диагностики и лечения. Несмотря на достижения медицинской генетики за последние годы и интенсивное внедрение результатов исследований в практику, диагностика митохондриальных заболеваний представляет для педиатров значительные трудности. В частности, клинические проявления этих заболеваний чрезвычайно разнообразны и включают большое число симптомокомплексов или клинических фенотипов, многие из которых характеризуются неспецифической симптоматикой, обусловленной вовлечением ЦНС и мышечной системы (энцефаломиопатия). Одной из причин митохондриальной патологии являются дефекты мультиферментного пируватдегидрогеназного комплекса (ПДК), распространенность которых в детской популяции остается неуточненной.

ПДК функционирует в митохондриальном матриксе и играет центральную роль в процессах клеточной биоэнергетики — обеспечивает окислительное декарбоксилирование пирувата, что ведет к образованию ацетил-КоА — важного субстрата для цикла Кребса. Таким путем осуществляется интеграция продуктов гликолиза в энергетический метаболизм клетки. ПДК состоит из трех ферментов (E1, E2 и E3), коферментов (тиаминдифосфат, липоевая кислота и другие) и регуляторных белков. Комплекс функционирует под контролем по крайней мере 6 генов ядерной ДНК. Фермент E1 (пируватдегидрогеназа) — тетрамер, включающий по две альфа- и бета-субъединицы. Альфа-субъединицы пируватдегидрогеназы представляют собой центральную структуру ПДК. Кодирует альфа-субъединицы ген PDHA1, расположенный на коротком плече хромосомы Х, в регионе Xp22.12. Изменения этого гена являются самой частой (около 60% случаев) причиной снижения активности ПДК. К настоящему времени известно не менее 100 патогенных вариантов гена PDHA1, наследуемых доминантно, сцепленно с хромосомой Х, с неполной пенетрантностью у женщин. У лиц мужского пола, как правило, регистрируют миссенс-мутации, возникшие de novo, у женщин чаще встречаются изменения в гене со сдвигом рамки считывания. Недостаточность ПДК ведет к нарушению утилизации углеводов как основных субстратов энергетического обмена, накоплению пирувата и лактата, уменьшению активности цикла Кребса. Указанные процессы приводят к снижению интенсивности продукции редуцирующих эквивалентов (NADH, FADH2), нарушению функционирования митохондриальной электронно-транспортной цепи и окислительного фосфорилирования.

Читайте также:
Витапрост свечи: краткая инструкция по применению, аналоги препарата

Первые сообщения о пациентах с дефицитом ПДК появились 50 лет назад. Клиническая картина варьирует по степени тяжести и возрасту манифестации болезни от тяжелого, летального неонатального/младенческого лактатацидоза до поздно манифестирующей интермиттирующей атаксии. Клинические проявления включают в себя нарушение психомоторного развития, мышечную гипотонию, вялость/летаргию, судороги, дистонические кризы, атаксию, микроцефалию, лицевой дизморфизм. Отмечено сходство фациального фенотипа с лицами детей при фетальном алкогольном синдроме. Реже наблюдаются мышечный гипертонус, спастичность, периферическая нейропатия, полирадикулонейропатия по типу синдрома Guillain–Barré, нистагм, страбизм, птоз век, хореоатетоз. В ряде случаев заболевание имеет пренатальные проявления: нарушение течения беременности у матерей (преэклампсия, олигогидрамнион, гестационный сахарный диабет), синдром задержки внутриутробного развития плода, вентрикуломегалия по данным пренатальной ультрасонографии. При биохимическом исследовании крови у большинства пациентов регистрируют лактат- и пируват-ацидоз, может быть повышена концентрация аланина в крови. У большей части больных на МРТ головного мозга выявляют структурные нарушения — кортикальную атрофию, вентрикуломегалию, изменение сигнала в области базальных ганглиев (Ли-подобный синдром), агенезию/гипоплазию мозолистого тела.

Важность установления митохондриальной энцефаломиопатии, вызванной дефицитом ПДК, обусловлена возможностью проведения специализированной терапии. В частности, в ряде случаев отмечен положительный эффект применения высоких доз тиамина и кетогенной диеты. Вместе с тем диагностика заболевания может вызывать значительные трудности, в т. ч. и по причине отсутствия описания таких больных в российских медицинских журналах. В связи с этим был изучен полиморфизм клинических проявлений прогрессирующей митохондриальной энцефаломиопатии, обусловленной мутацией ядерного гена PDHA1. Представленное описание клинических наблюдений нацелено на повышение осведомленности врачей в вопросах диагностики митохондриальной энцефаломиопатии, вызванной дефицитом ПДК, у детей с признаками поражения нервной системы.

О пациентах. При поступлении детей под наше наблюдение родители предъявляли жалобы на задержку психомоторного и речевого развития. Возраст детей и основные клинические данные при обследовании в отделении представлены.

Начальные признаки заболевания в виде задержки развития и мышечной гипотонии у 3 детей были выявлены с рождения (у одного из этих пациентов наблюдали респираторный дистресс-синдром), у 2 детей — в первом полугодии жизни. У 3 мальчиков болезнь дебютировала позже, в возрасте 1,5–3 лет, после перенесенной респираторной вирусной инфекции; обращали на себя внимание нарушение походки, транзиторная дистония и приступы вялости. У 2 детей в числе первых признаков болезни отмечали птоз век, появившийся в возрасте 6 и 18 мес. По данным генеалогического анализа (7 родословных): в 5 родословных больной ребенок единственный; в одной родословной больны 2 сибса, а в другой у пробанда есть клинически здоровая сестра в возрасте 7 лет (генетически не обследована). У 5 из 7 матерей при клиническом осмотре не обнаружено признаков болезни, в т. ч. у матери двух больных сибсов, являющейся носителем патогенного варианта с.662A>G гена PDHA1. У двух женщин отмечены атаксия, нарушение походки, смазанность речи; одна из них — носитель патогенного варианта гена PDHA1, вторая генетически не обследована. Изучение данных перинатального анамнеза показало, что во всех случаях беременность у матерей протекала неблагоприятно — с выраженным токсикозом (7), инфекциями (4), угрозой невынашивания (4), хронической фетоплацентарной недостаточностью (1). В 4 случаях роды произошли на 35–36-й нед беременности, из них в 3 случаях путем экстренного кесарева сечения. Четверо детей родились на сроке 40 нед, из них у 2 зарегистрирована задержка внутриутробного развития по гипопластическому типу.

Физикальная диагностика. Согласно результатам обследования в отделении, основу клинического симптомокомплекса составляли задержка психомоторного развития (у всех детей), атаксия (у 5), миопатические проявления (у 7). Дистонические атаки наблюдали у 2 сибсов, деформации скелета — у 4 детей, лицевой дизморфизм — у 1 ребенка.

Результаты МРТ головного мозга. Данные МРТ головного мозга были получены для всех детей: в 1 случае исследование было выполнено в медицинском учреждении по месту жительства за 2 мес до госпитализации, у остальных больных — в стационаре. Выявлены характерные для дефицита ПДК нарушения: очаги изменения МР-сигнала в базальных ядрах — у 6 детей, вентрикуломегалия — у 2.

Читайте также:
Методы эффективного лечения невроза горла и избавления от неприятных симптомов. Симптомы и лечение невроза глотки

Лабораторные исследования. Метаболический ацидоз был обнаружен у 6 пациентов и отсутствовал у 2 больных старшего возраста. У всех детей имела место гиперлактатацидемия от 3,0 до 11,8 ммоль/л. В 3 случаях отмечено умеренное повышение активности лактатдегидрогеназы в крови до 451–546 Ед/л. Данные о содержании аланина в крови были известны для 2 больных: у одного концентрация была нормальной, у второго — умеренно повышенной до 1095 мкмоль/л (норма 85–950 мкмоль/л). Органические кислоты в моче были определены у 4 детей. У всех 4 выявлена кетонурия с высокой экскрецией 2-гидроксиизомасляной и 3-гидроксимасляной кислот; повышенная экскреция лактата и пирувата — только у 1 из них. У всех детей диагноз митохондриальной энцефаломиопатии, обусловленной недостаточностью ПДК, был подтвержден результатами секвенирования и выявлением патогенного/вероятно патогенного варианта (согласно рекомендациям) гена PDHA1: миссенс-мутаций —у 6 детей (в т. ч. у сибсов), инсерции c дупликациями, включающими 6 и 16 пар оснований, — у 2.

Терапия. Для облегчения состояния пациентов была использована диетотерапия. В суточном рационе ограничивали содержание углеводов (до 8–10% физиологической нормы), в рацион включали богатые липидами продукты (сливки, сливочное и оливковое масло, жирные сорта рыбы, говядину, свинину, мясные бульоны, орехи, авокадо). Рекомендованное для проведения в амбулаторных условиях медикаментозное лечение предполагало назначение тиамина в дозе до 300 мг/сут, а так-же курсы левокарнитина (50 мг/кг/сут на протяжении 3 мес), коэнзима Q10 (60–90 мг/сут на протяжении 6 мес), цитофлавина (5–10 мл внутривенно № 5–10 2–3 раза в год).

Динамика и исходы.Длительное (более 1,5 лет) наблюдение за 4 детьми (в остальных случаях исходы болезни неизвестны) показало умеренную положительную динамику в виде стабилизации состояния, отсутствия метаболических кризов, снижения частоты эпизодов дистонии. Из них у 2 детей старшего возраста отмечена низкая приверженность диетическим рекомендациям.

Анализ клинических данных показал, что ранним предиктором степени тяжести митохондриальной энцефаломиопатии, по-видимому, может быть возраст возникновения первых признаков. Так, в случае дебюта болезни в первые 3 мес жизни выявлялась более тяжелая степень нарушения психоречевого и моторного развития. У этих детей наблюдали симптоматическую эпилепсию (у 1 ребенка), бульбарные симптомы — поперхивание, гиперсаливация, гипомимия (у 2). У больных с более поздней манифестацией заболевания состояние здоровья было расценено как среднетяжелое; отмечены умеренное отставание в психоречевом развитии или легкая интеллектуальная недостаточность (у 2 больных), у 2 больных сибсов интеллект находился в пределах нормы. Тяжесть состояния определялась главным образом наличием атаксии (у 3 детей), дистонических атак (у 2). 1 ребенок страдал сенсоневральной тугоухостью. Значимых различий в биохимических показателях у детей с разными по степени тяжести формами заболевания не обнаружено. Вместе с тем криз метаболической декомпенсации наблюдали у ребенка № 4 с тяжелой формой митохондриальной энцефаломиопатии. Также следует отметить, что выраженность изменений по данным МРТ головного мозга не коррелировала со степенью тяжести болезни у детей с разными сроками дебюта митохондриальной энцефаломиопатии: в подгруппах, отмеченных выше, были дети как с вентрикуломегалией, так и с поражением базальных ганглиев.

Обращает на себя внимание нарушение течения внутриутробного периода развития всех детей, что очевидно указывает на пренатальное влияние дефицита пируватдегидрогеназы. Не исключено, что имеет место негативный фетальный эффект на организм женщины в случае наличия болезни у внутриутробного ребенка. Подобный неблагоприятный эффект характерен, например, для дефицита трифункционального белка (заболевание из группы нарушений митохондриального в-окисления жирных кислот).

Заключение. Дефицит ПДК — тяжелое орфанное заболевание, связанное с нарушением митохондриального биоэнергетического обмена. Постановка диагноза имеет значение для определения тактики лечения, облегчающего состояние детей. В то же время очевидно, что высокоэффективное лечение данного заболевания пока не разработано. Это обстоятельство обусловливает особую значимость медико-генетического консультирования и оказания медико-генетической помощи членам семьи в виде оценки риска рождения больного ребенка и проведения пренатальной диагностики в случае планирования беременности высокого генетического риска.

Николаева Е.А., Волгина С.Я., Халиуллина Ч.Д., Боченков С.В., Данцева М.А.

Вопросы современной педиатрии 2021 том 20, № 1

Митохондриальные заболевания

Митохондриальные заболевания (МЗ) — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках.

Историческая справка:

Понятие «митохондриальные болезни» сформировалось в медицине в конце ХХ века. В первую очередь были изучены болезни, связанные с мутациями митохондриальной ДНК, открытой в начале 60-ых годов. Полная первичная структура митохондриальной ДНК человека была опубликована в 1981 го¬ду и уже в конце 80-ых годов была доказана ведущая роль ее мутаций в развитии ряда наследственных заболеваний. К последним относятся: наследственная атрофия зрительных нервов Лебера, синдром NARP (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит), синдром MERRF (миоклонусэпилепсия с “рваными” красными волокнами в скелетных мышцах), синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды), синдром Кернса-Сейра (пигментный ретинит, наружная офтальмоплегия, блокада сердца, птоз, мозжечковый синдром), синдром Пирсона (поражение костного мозга, панкреатическая и печеночная дисфункции) и многие другие.

В меньшей степени изучены наследственные митохондриальные дефекты, связанные с повреждением ядерного генома.

Патогенез.

Митохондрии отвечают за выработку большей части энергии, необходимой для функционирования клеток. Фактически они являются настолько важным источником энергии, что в каждой клетке их сотни. При МЗ могут «выключиться» как часть митохондрий, так и все они, что приводит к прекращению выработки необходимой энергии

Читайте также:
Гипергликемическая кома: причины, лечение синдрома (криза) у детей

Поскольку наиболее энергоемкими являются нервные и мышечные клетки, при МЗ наиболее распространены мышечные и неврологические проблемы, такие, как мышечная слабость, непереносимость физических нагрузок, потеря слуха, нарушения баланса и координации, эпиприступы.

Митохондриальные зааболевания, вызывающие выраженные мышечные проблемы, именуют митохондриальными миопатиями (myo – означает «мышца», а pathos – «болезнь»), а те, которые вызывают как мышечные, так и неврологические проблемы – митохондриальными энцефаломиопатиями (encephalo – «мозг»)

Когда клетка заполнена дефектными митохондриями, она не только лишена АТФ, но в ней могут накапливаться неиспользуемые молекулы топлива и кислород, что приводит к катастрофическим последствиям. В этом случае избыточные молекулы топлива используются для синтеза АТФ неэффективно, в результате чего могут образовываться потенциально опасные продукты, такие, как молочная кислота (Это также происходит, когда клетки испытывают недостаток кислорода, например – мышечные клетки при усиленных физических нагрузках). Накопление молочной кислоты в крови – лактатацидоз – ассоциировано с мышечной усталостью, и может вызывать повреждение нервной и мышечной тканей.

При этом неиспользуемый в клетке кислород может трансформироваться в разрушительные соединения, именуемые реактивными формами кислорода, включая т. н. свободные радикалы (Они являются мишенью для т. н. антиоксидантных препаратов и витаминов).

Синтезированная в митохондриях АТФ – основной источник энергии для сокращения мышечных и возбуждения нервных клеток (т. к. клетки этих тканей наиболее метаболически активны, энергетически зависимы). Таким образом, нервные и мышечные клетки особенно чувствительны к дефектам митохондрий. Комбинированный эффект от потери энергии и накопления токсинов в этих клетках, надо полагать, и вызывает развитие симптомов митохондриальных миопатий и энцефаломиопатий

Клиника

В случаях, когда человек с мутацией в митохондриальном гене несет смесь нормальной и мутантной ДНК – мутации поначалу могут вообще не иметь внешних проявлений. Нормальные митохондрии до поры до времени обеспечивают клетки энергией, компенсируя недостаточность функции митохондрий с дефектами. На практике это проявляется более или менее длительным бессимптомным периодом при многих митохондриальных заболеваниях. Однако рано или поздно наступает момент, когда дефектные формы накапливаются в количестве, достаточном для проявления патологических признаков. Возраст манифестации заболевания варьирует у разных больных. Раннее начало заболевания приводит к более тяжелому течению и неутешительному прогнозу.

Характерные признаки митохондриальных цитопатий:

•скелетные мышцы: низкая толерантность к физической нагрузке, гипотония, проксимальная миопатия, включающая фациальные и фарингеальные мышцы, офтальмопарез, птоз

•сердце: нарушения сердечного ритма, гипертрофическая миокардиопатия

•центральная нервная система: атрофия зрительного нерва, пигментная ретинопатия, миоклонус, деменция, инсультоподобные эпизоды, расстройства психики

•периферическая нервная система: аксональная нейропатия, нарушения двигательной функции гастроинтестинального тракта

•эндокринная система: диабет, гипопаратиреоидизм, нарушение экзокринной функции панкреас, низкий рост

Таким образом, типичны для митохондриальных заболеваний вовлеченность разных органов и одновременное проявление внешне не связанных между собой аномалий. Примерами служат:

1. Мигрени с мышечной слабостью

2. Наружная офтальмоплегия с нарушением проводимости сердечной мышцы и мозжечковой атаксией

3. Тошнота, рвота с оптической атрофией и кардиомиопатией

4. Низкорослость с миопатией и инсультоподобным и эпизодами

5. Экзокринная дисфункция поджелудочной железы с сидеробластной анемией

6. Энцефало- миопатия с диабетом

7. Диабет с глухотой

8. Глухота с наружной офтальмоплегией, птозом и ретинопатией

9. Задержка развития или потеря навыков и офтальмоплегия, офтальмопарез

Характер и тяжесть клинических проявлений митохондриальных болезней определяется:

• тяжестью мутации мтДНК;

• процентным содержанием мутантной мтДНК в конкретных органах и тканях;

• энергетической потребностью и функциональным резервом органов и тканей, содержащих мтДНК (их “порогом чувствительности” к дефектам окислительного фосфори лирования).

Миопатия

Основные симптомы митохондриальной миопатии – истощение мышц и их слабость, и непереносимость физических нагрузок.

У некоторых индивидов слабость наиболее выражена в мышцах, контролирующих движения глаз и век. Два наиболее частых следствия такой слабости – это постепенный паралич движения глаз (прогрессирующая наружная офтальмоплегия, ПНО), и опущение верхних век (птоз). Зачастую люди автоматически компенсируют ПНО движениями головы для того, чтобы смотреть в различных направлениях, и могут даже не подозревать о каких либо проблемах. Птоз потенциально более неприятен, поскольку может ухудшить зрение, а также придает лицу апатичное выражение, но он может быть скорректирован хирургическим путем, либо использованием специальных очков с устройством для подъема века

Митохондриальные миопатии могут также вызывать слабость других мышц лица и шеи, что приводит к заплетающейся речи и трудностям с глотанием. В этих случаях могут помочь речевая терапия (занятия с логопедом) или включение в рацион питания таких продуктов, которые легче проглатываются.

Непереносимость физических нагрузок, также именуемая усталостью напряжения – это необычное чувство утомления в ответ на физическую активность. Степень этой непереносимости существенно варьируется у разных людей. Некоторые могут испытывать проблемы только при занятиях физкультурой, таких например, как оздоровительный бег, в то время как у других возникают сложности с выполнением повседневных дел, например с выходом к почтовому ящику или поднятием пакета молока.

Читайте также:
Аралия маньчжурская — лечебные свойства, применение и рецепты

Энцефаломиопатия

Митохондриальная энцефаломиопатия, как правило, включает некоторые из вышеупомянутых симптомов миопатии, дополненными одним или несколькими неврологическими симптомами. Также как и при миопатии, наблюдается значительная вариабельность симптомов обоего типа и тяжести течения у разных индивидов.

Среди наиболее частых симптомов митохондриальной энцефаломиопатии – нарушения слуха, мигренеподобные головные боли и эпиприступы. По крайней мере, в одном синдроме головные боли и эпиприступы часто сопровождается инсультоподобными эпизодами

Дополнительно к поражению глазных мышц, митохондриальная энцефаломиопатия может поражать как сами глаза, так и участки головного мозга, ответственные за зрение. Например, потеря зрения вследствие оптической атрофии (дегенерации зрительного нерва) или ретинопатии (дегенерации некоторых клеток, выстилающих глазное дно) – обычные симптомы митохондриальной энцефаломиопатии. По сравнению с мышечными проблемами, эти эффекты с большей вероятностью приводят к серьезным нарушениям зрения

Довольно часто митохондриальная энцефаломиопатия вызывает атаксию, или сложности с балансом и координацией.

Диагностика.

Ни один из отличительных симптомов митохондриального заболевания – мышечная слабость, непереносимость нагрузок, ухудшение слуха, атаксия, эпиприступы, неспособность к обучению, катаракта, диабет и низкорослость – не является уникальным именно для такого заболевания. Однако комбинация трех или более из этих симптомов у одного индивида свидетельствует в пользу митохондриального заболевания, особенно если симптомы затрагивают более одной системы организма

Физикальное обследование обычно включает в себя тесты на силу и выносливость, такие например, как повторяющиеся сжатия-разжатия кулака, или подъем и спуск по небольшой лестнице. Неврологическое обследование может включать в себя проверку рефлексов, зрения, речи и базовых когнитивных способностей.

Существует ряд рутинных клинических методов исследования, которые можно использовать при подозрении на митохондриальную цитопатию:

•лактатный ацидоз является практически постоянным спутником митохондриальных болезней (только этот признак является недостаточным для постановки диагноза, так как он может выявляться и при других патологических состояниях; в этом отношении может быть полезным измерение уровня лактата в венозной крови после умеренной физической нагрузки, например на велоэргометре)

•ЭМГ-исследование – само по себе данное исследование также не могут быть маркером митохондриальной цитопатии; вместе с тем нормальная или близкая к нормальной ЭМГ у пациентов с выраженной мышечной слабостью может быть подозрительной в отношении митохондриальной патологии.

•ЭЭГ – данные ЭЭГ не является достаточно специфическими

•биопсия скелетных мышц – является наиболее информативным методом при постановке диагноза митохондриальной цитопатии – помимо обнаружения RRF при трехцветной окраске по Гомори, полезными являются другие гистохимические и иммунологические исследования: окраска на цитохромс-оксидазу и сукцинатдегидрогеназу, иммунногистохимические исследования с применением антител к отдельным субъединицам дыхательного комплекса; мышечная ткань удобна для биохимического исследования респираторной цепочки, а также как материал для генетического исследования.

Образцы мышечных биоптатов целесообразно делить на три части – одна для микроскопического исследования (гистология, гистохимия и электронная микроскопия), вторая для энзимологического и иммунологического анализа (изучение характеристик компонентов дыхательной цепи) и третья – непосредственно для молекулярно-генетического анализа. Поиск известных мутаций на мышечном материале позволяет в большинстве случаев успешно осуществлять ДНК-диагностику болезни. При отсутствии из вестных мутаций мтДНК в мышечной ткани следующим этапом является развернутый молекулярно-генетический анализ – секвенирование всей цепи мтДНК (или кандидатных генов ядерной ДНК) с целью выявления нового варианта мутации.

•электронно-микроскопическое исследование скелетных мышц – дает прекрасные результаты, поэтому данный метод надо использовать, если имеется такая возможность

Лечение.

Что касается терапии митохондриальных цитопатий, то речь может идти пока только о симптоматической.

Лечение митохондриальных болезней проводится обычно по двум основным направлениям:

•повышение эффективности энергетического обмена в тканях (тиамин, рибофлавин, никотинамид, коэнзим Q10 (кудесан), L-карнитин (элькар), препараты кальция и магния. , витамин С, цитохром С)

•предупреждение повреждения митохондриальных мембран свободными радикалами с помощью антиоксидантов (витамин Е, a-липоевая кислота) и мембранопротекторов.

В практику входят всё новые препараты комбинированного действия, такие, например, как идебенон (Нобен) – улучшенный структурный аналог коэнзима Q10, благоприятно влияющий на активность дыхательного пути и обладающий выраженным антиоксидантным, антиапоптотическим и нейротрофическим действием.

Очевидно, что расширение терапевтического арсенала при митохондриальных болезнях диктует настоятельную необходимость того, чтобы практические врачи различных специальностей (неврологи, психиатры, педиатры, генетики, гематологи и др. ) были хорошо знакомы с алгоритмом диагностики этих заболеваний.

Психические расстройства при дисфункции митохондрий

Опубликовано ср, 03/07/2019 – 11:20

Митохондриальная дисфункция может быть результатом наследственных или спонтанных (связанных с возрастом или малигнизацией) мутаций митохондриальной ДНК или менделевских мутаций в ядерной ДНК, кодирующей митохондриальные белки. Точечные мутации «горячих точек» или делеции митохондриальной ДНК приводят к четко определенным клиническим синдромам, таким как MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия с лактоацидозом и эпизодами обострений ) , MERFF (миоклоническая эпилепсия с “рваными красными волокнами” ) или CPEO (хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия). Другие мутации вызывают более неспецифические клинические проявления, начиная от изолированной миопатии или энцефаломиопатии и заканчивая мультисистемным заболеванием. Чаще всего поражаются органы с самым высоким потреблением энергии, такие как мозг, скелетные и сердечные мышцы, а также почки; однако симптомы в любом органе или ткани могут проявляться в любом возрасте.

Читайте также:
Мидантан 100 мг: инструкция по применению, цена, аналоги, отзывы

Существует значительная фенотипическая изменчивость, даже среди родственников, из-за изменяющегося генотипа, скорости гетероплазмии (отношение митохондрий к мутанту в норме в клетках) и “порогового эффекта” (доля пораженного митохондриала, необходимая для проявления симптомов) в различных тканях. У большинства пациентов на начальном этапе заболевания наблюдаются симптомы с хронически повышенным уровнем лактата. Однако во время повышенного потребления энергии, такого как инфекция, лихорадка, тяжелые физические нагрузки, голодание и перепады температуры, у пациентов повышается уровень лактата и возникает метаболический ацидоз, что приводит к усилению выраженности (или появлению) симптомов, часто в сочетании с изменением психического статуса. По мере течения болезни наблюдается ремиттирующий паттерн с постепенным ухудшением и частичными ремиссиями. Клинический опыт показывает, что семейный анамнез в этих случаях положителен для нескольксоматических, неврологических и психических расстройств и, часто, расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, создавая у врача впечатление «проклятой» семьи.

Эпидемиология

Исходя из имеющихся данных, общая распространенность митохондриальных дисфункций оценивается в 13,1 на 100 000 , что делает первичные нарушения митохондрий наиболее распространенными нарушениями обмена веществ

Как правило, участие трех или более систем органов без диагноза должно вызывать подозрения на митохондриальное заболевание. Позитивный семейный анамнез (особенно если он указывает на характер наследования), наличие лактоацидоза и изменения белого вещества на МРТ – еще один красный флаг для врача.

Диагностику лучше всего проводить в специализированных центрах и обычно она включает в себя: выявление повышенного соотношения лактата/ пирувата, уровня аланина в сыворотке и соотношения ацил / свободного карнитина в сыворотке, а также повышенных концентраций в сыворотки и мочи органических кислот. В зависимости от фенотипа может быть указано множество дополнительных тестов (ЭМГ, ЭКГ, ЭЭГ пр.). Золотым стандартом диагностики в большинстве случаев является генетическое исследование кожи или мышечная биопсия (постмитотическая ткань), которая обычно проводится в специализированных лабораториях.

Психические расстройства

Ранние исследования подтвердили связь между различными психическими расстройствами и митохондриальной дисфункцией. Было проведено несколько систематических исследований, в ходе которых была обнаружена высокая распространенность сопутствующих психических расстройств, особенно аффективных, которые присутствовали в 42% и даже в 71% случаев (54% основных депрессивных расстройств, 17% биполярных расстройств). Коморбидный психиатрический диагноз означал большее количество госпитализаций , больше соматических заболеваний и более низкое качество жизни. Когнитивный дефицит здесь был также распространен.

У детей наблюдаются задержки в развитии, трудности в обучении (работа «рывками», а затем «зонирование») и, иногда, проблемы со слухом. Было высказано предположение, что дисфункция ЦНС является результатом нарушения гомеостаза кальция , изменения синтеза и высвобождения нейротрансмиттеров , а также изменения рецепторной передачи сигналов и синаптической пластичности.

Замечено, что пациенты могут обращаться за помощью психиатра в то время, когда соматические признаки болезни не проявляются. Психиатры, здесь следовательно, играют ключевую роль в обеспечении того, чтобы пациент шел по правильной траектории диагностического обследования. Тщательное и детальное изучение истории болезни, соответствующие направления, продольное наблюдение и постоянное междисциплинарное сотрудничество – все это важно для адекватного ведения этих случаев.

Лечение

В настоящее время не существует «лекарства» от этих расстройств. Реальные цели лечения состоят в том, чтобы облегчить симптомы и замедлить прогрессирование заболевания.

Большинство пациентов получают пользу от эмпирического «митохондриального коктейля», который представляет собой комбинацию витаминов и добавок, направленных на замедление прогрессирования заболевания и сохранение митохондриальной функции. Компонентами «коктейля» являются креатин (увеличивает выработку АТФ), L-карнитин (переносит молекулы, способствующие метаболизму липидов в АТФ), коэнзим Q 10 (часть цепи переноса энергии), а также витамины В, С и Е, фолиевая кислота и бета-каротины , которые смягчают эффект усиления окислительного стресса.

Согласно проведенному метаанализу, только креатин, как было показано, приносит значительную пользу пациентам; тем не менее, авторы пришли к выводу, что хорошо контролируемые испытания являются «существенными строительными блоками в продолжающемся поиске» для лучшего лечения. Новые препараты в настоящее время тестируются на возможность обхода цепи переноса электронов, изменения динамики митохондрий или изменения скорости гетероплазмии. Цитоплазматический митохондриальный перенос рассматривается как терапевтический подход к митохондриальным заболеваниям, связанным с ДНК. Этот метод , названный «оплодотворением трех родителей in vitro», представляет собой процесс, который включает передачу цитоплазмы третьего донора и здоровых митохондрий. Предимплантационная генетическая диагностика может предоставить носителям митохондриальных мутаций ДНК возможность зачать здоровое потомство в будущем.

Учитывая, что этиопатогенез психопатологических симптомов, вторичных по отношени. к митохондриальным расстройствам, несколько отличается от первичных психических расстройств, неудивительно, что психопатологические симптомы здесь проявляются атипично. Кроме того, они могут быть устойчивы или даже усилиться под влиянием обычного психофармакологического лечения. Антипсихотики и антидепрессанты – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, миртазапин, тразодон – ингибируют некоторые комплексы митохондриальных ферментов. Противоэпилептические средства подавляют общую функцию митохондрий. Было выдвинуто предположение, что митохондриальная токсичность может способствовать побочным эффектам психотропных препаратов у гораздо более широкого круга пациентов. Пациенты с митохондриальными нарушениями показывают повышенную восприимчивость к побочным эффектам. Антихолинергические соединения могут ухудшать когнитивные нарушения и вызвать аритмию. Атипичные антипсихотические препараты могут усилить метаболический синдром у этих пациентов, многие из которых уже подвержены риску диабета. Опыт показывает, что психопатологические симптомы можно ослабить с помощью одного митохондриального коктейля, что следует учитывать, прежде чем переходить к психофармакологической терапии. К сожалению, пациенты часто заканчивают психотропной полипрагмазией с сомнительным или бесполезным эффектом.

Читайте также:
Можно ли полностью и навсегда вылечить туберкулез легких?

Профилактика обострений

Общие профилактические меры, такие как минимизация воздействия алкоголя, табака и химических психоактивных веществ, предотвращение высокой температуры и недосыпания, своевременное лечение инфекции, лихорадки и обезвоживания, важны для предотвращения рецидивов в медицине вообще и в психиатрии, в частности, у пациентов с митохондриальными заболеваниями. В общем, особые соображения необходимо соблюдать для анестезии, хирургии и иммунизации этих пациентов.

. Модификация диеты также важна. Анаплеротическая диета, состоящая из 4–6 комплексных углеводно-белковых приемов пищи в день, оказалась полезной. Следует избегать поста , включая продолжительный голодание в течение ночи (пациентов учат перекусывать перед сном). Самоконтроль имеет важное значение для своевременного устранения рецидивов.

Публикации в СМИ

Болезни митохондрий наследуемые

Митохондрии произошли от проникших в анаэробную эукариотическую клетку аэробных симбионтов. В связи с этим митохондрии имеют собственный геном (кольцевая митохондриальная ДНК), но большинство белков митохондрий кодирует ядерная ДНК. Органеллы функционируют в среднем 10 сут, их обновление происходит путём деления. Митохондрии клеток имеют двоякое происхождение: подавляющая часть содержалась в овоците (материнская часть митохондриального генома), незначительную часть этих органоидов приносит сперматозоид (отцовский митохондриальный геном).
Патология митохондрий связана либо с дефектами митохондриальной ДНК, либо с дефектами генов ядерного генома, кодирующих полипептиды митохондрий. В ряде случаев генный дефект ядерного или митохондриального генома не выявлен, но имеются основания считать эти заболевания наследуемыми. Наконец, при ряде заболеваний неясного генеза (не исключено, генетического) на первый план выступает выраженное повреждение митохондрий. К наследуемым заболеваниям митохондрий отнесены:

• Анемия, обусловленная хлорамфениколом (#515000, распространённость 1:19 000). Имеет митохондриальное наследование. Токсичность антибиотиков (в т.ч. стрептомицина) для митохондрий не должна удивлять, т.к. митохондрии — пробактериальные симбионты.

• Кардиомиопатии (обычно в сочетании с мышечной слабостью) обычны при дефектах митохондриального генома.

• Леберовская атрофия зрительного нерва (см. Заболевания сетчатки и зрительного нерва наследственные).

• Митохондриальные миопатии и энцефаломиопатии (см. Миопатии).

• Онкоцитома (#553000, дефект гена цитохромоксидазы I). Часть этих преимущественно доброкачественных опухолей возникает вследствие мутаций митохондриального генома (опухоли паренхиматозных органов, преимущественно почки и щитовидной железы, содержащие эозинофильные крупные клетки с многочисленными изменёнными митохондриями).

• Пролапс митрального клапана и офтальмоплегия (252030, r ; также дефект митохондриальной ДНК). Дополнительно наблюдают дефекты мышечных волокон при биопсии скелетных мышц, увеличение содержания аланина в сыворотке крови, дефекты метаболизма пировиноградной кислоты.

• Синдром DIDMOAD (от diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, deafness; несахарное мочеизнурение, СД, атрофия зрительного нерва, глухота; 222300, синдром Вольфрама, ген WFRS, 4p16.1, r ; также выявлены мутации митохондриальной ДНК [#598500]). Характерны также мегалобластная и сидеробластная анемия, множественные дегенеративные изменения ЦНС. Лабораторно: дефицит вазопрессина, в эритроцитах уменьшено содержание тиаминпирофосфата.

• Синдром MELAS (от mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, strokelike episodes, *540000, мутации гена MTTL [тРНК лейцина]). Митохондриальная миопатия, энцефалопатия, молочнокислый ацидоз, инсультоподобные состояния, а также: центральная рвота, приступы головной боли, гемипарезы, гемианопсия, корковая слепота. Лабораторно: в крови увеличено содержание молочной кислоты, дефектные мышечные волокна.

• Синдром MERRF (от myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers, миоклоническая эпилепсия в сочетании с «рваными красными» мышечными волокнами, *545000, мутации генов MTTK [тРНК лизина] и MTTL1 [тРНК лейцина]) проявляется миоклонусом, эпилепсией и атаксией. Различной степени поражение скелетных мышц с уменьшением содержания цитохромов; содержание пирувата и/или лактата в крови увеличено.

• Синдром Беллинджера–Уоллеса (*516070, мутация тРНК лейцина [590050], материнское митохондриальное наследование). Клинически: СД 2 типа, нейросенсорная тугоухость, пигментная дегенерация сетчатки, офтальмоплегия, гиперглицинемия.

• Синдром Барта (302060, см. Кардиомиопатия дилатационная).

• Синдром Кирнса–Сейра (*530000, дупликации и делеции митохондриальной ДНК). Клинически: низкорослость, прогрессирующая офтальмоплегия (на 5–20 году жизни), пигментная дегенерация сетчатки (проявляется до 40 лет), потеря зрения и слуха, множественные миопатии с преимущественным поражением красных мышечных волокон, атаксии, кардиомиопатия в сочетании с прогрессирующими нарушениями проводимости (вплоть до полной АВ-блокады). Содержание белка в ликворе более 100 мг%. Синонимы: окуло-кранио-соматический синдром, офтальмоплегия прогрессирующая наружная хроническая с миопатией.

Код вставки на сайт

Болезни митохондрий наследуемые

Митохондрии произошли от проникших в анаэробную эукариотическую клетку аэробных симбионтов. В связи с этим митохондрии имеют собственный геном (кольцевая митохондриальная ДНК), но большинство белков митохондрий кодирует ядерная ДНК. Органеллы функционируют в среднем 10 сут, их обновление происходит путём деления. Митохондрии клеток имеют двоякое происхождение: подавляющая часть содержалась в овоците (материнская часть митохондриального генома), незначительную часть этих органоидов приносит сперматозоид (отцовский митохондриальный геном).
Патология митохондрий связана либо с дефектами митохондриальной ДНК, либо с дефектами генов ядерного генома, кодирующих полипептиды митохондрий. В ряде случаев генный дефект ядерного или митохондриального генома не выявлен, но имеются основания считать эти заболевания наследуемыми. Наконец, при ряде заболеваний неясного генеза (не исключено, генетического) на первый план выступает выраженное повреждение митохондрий. К наследуемым заболеваниям митохондрий отнесены:

Читайте также:
Водянка семенного канатика: причины, симптомы, последствия, стоит ли делать операцию

• Анемия, обусловленная хлорамфениколом (#515000, распространённость 1:19 000). Имеет митохондриальное наследование. Токсичность антибиотиков (в т.ч. стрептомицина) для митохондрий не должна удивлять, т.к. митохондрии — пробактериальные симбионты.

• Кардиомиопатии (обычно в сочетании с мышечной слабостью) обычны при дефектах митохондриального генома.

• Леберовская атрофия зрительного нерва (см. Заболевания сетчатки и зрительного нерва наследственные).

• Митохондриальные миопатии и энцефаломиопатии (см. Миопатии).

• Онкоцитома (#553000, дефект гена цитохромоксидазы I). Часть этих преимущественно доброкачественных опухолей возникает вследствие мутаций митохондриального генома (опухоли паренхиматозных органов, преимущественно почки и щитовидной железы, содержащие эозинофильные крупные клетки с многочисленными изменёнными митохондриями).

• Пролапс митрального клапана и офтальмоплегия (252030, r ; также дефект митохондриальной ДНК). Дополнительно наблюдают дефекты мышечных волокон при биопсии скелетных мышц, увеличение содержания аланина в сыворотке крови, дефекты метаболизма пировиноградной кислоты.

• Синдром DIDMOAD (от diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, deafness; несахарное мочеизнурение, СД, атрофия зрительного нерва, глухота; 222300, синдром Вольфрама, ген WFRS, 4p16.1, r ; также выявлены мутации митохондриальной ДНК [#598500]). Характерны также мегалобластная и сидеробластная анемия, множественные дегенеративные изменения ЦНС. Лабораторно: дефицит вазопрессина, в эритроцитах уменьшено содержание тиаминпирофосфата.

• Синдром MELAS (от mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, strokelike episodes, *540000, мутации гена MTTL [тРНК лейцина]). Митохондриальная миопатия, энцефалопатия, молочнокислый ацидоз, инсультоподобные состояния, а также: центральная рвота, приступы головной боли, гемипарезы, гемианопсия, корковая слепота. Лабораторно: в крови увеличено содержание молочной кислоты, дефектные мышечные волокна.

• Синдром MERRF (от myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers, миоклоническая эпилепсия в сочетании с «рваными красными» мышечными волокнами, *545000, мутации генов MTTK [тРНК лизина] и MTTL1 [тРНК лейцина]) проявляется миоклонусом, эпилепсией и атаксией. Различной степени поражение скелетных мышц с уменьшением содержания цитохромов; содержание пирувата и/или лактата в крови увеличено.

• Синдром Беллинджера–Уоллеса (*516070, мутация тРНК лейцина [590050], материнское митохондриальное наследование). Клинически: СД 2 типа, нейросенсорная тугоухость, пигментная дегенерация сетчатки, офтальмоплегия, гиперглицинемия.

• Синдром Барта (302060, см. Кардиомиопатия дилатационная).

• Синдром Кирнса–Сейра (*530000, дупликации и делеции митохондриальной ДНК). Клинически: низкорослость, прогрессирующая офтальмоплегия (на 5–20 году жизни), пигментная дегенерация сетчатки (проявляется до 40 лет), потеря зрения и слуха, множественные миопатии с преимущественным поражением красных мышечных волокон, атаксии, кардиомиопатия в сочетании с прогрессирующими нарушениями проводимости (вплоть до полной АВ-блокады). Содержание белка в ликворе более 100 мг%. Синонимы: окуло-кранио-соматический синдром, офтальмоплегия прогрессирующая наружная хроническая с миопатией.

Публикации в СМИ

Болезни митохондрий наследуемые

Митохондрии произошли от проникших в анаэробную эукариотическую клетку аэробных симбионтов. В связи с этим митохондрии имеют собственный геном (кольцевая митохондриальная ДНК), но большинство белков митохондрий кодирует ядерная ДНК. Органеллы функционируют в среднем 10 сут, их обновление происходит путём деления. Митохондрии клеток имеют двоякое происхождение: подавляющая часть содержалась в овоците (материнская часть митохондриального генома), незначительную часть этих органоидов приносит сперматозоид (отцовский митохондриальный геном).
Патология митохондрий связана либо с дефектами митохондриальной ДНК, либо с дефектами генов ядерного генома, кодирующих полипептиды митохондрий. В ряде случаев генный дефект ядерного или митохондриального генома не выявлен, но имеются основания считать эти заболевания наследуемыми. Наконец, при ряде заболеваний неясного генеза (не исключено, генетического) на первый план выступает выраженное повреждение митохондрий. К наследуемым заболеваниям митохондрий отнесены:

• Анемия, обусловленная хлорамфениколом (#515000, распространённость 1:19 000). Имеет митохондриальное наследование. Токсичность антибиотиков (в т.ч. стрептомицина) для митохондрий не должна удивлять, т.к. митохондрии — пробактериальные симбионты.

• Кардиомиопатии (обычно в сочетании с мышечной слабостью) обычны при дефектах митохондриального генома.

• Леберовская атрофия зрительного нерва (см. Заболевания сетчатки и зрительного нерва наследственные).

• Митохондриальные миопатии и энцефаломиопатии (см. Миопатии).

• Онкоцитома (#553000, дефект гена цитохромоксидазы I). Часть этих преимущественно доброкачественных опухолей возникает вследствие мутаций митохондриального генома (опухоли паренхиматозных органов, преимущественно почки и щитовидной железы, содержащие эозинофильные крупные клетки с многочисленными изменёнными митохондриями).

• Пролапс митрального клапана и офтальмоплегия (252030, r ; также дефект митохондриальной ДНК). Дополнительно наблюдают дефекты мышечных волокон при биопсии скелетных мышц, увеличение содержания аланина в сыворотке крови, дефекты метаболизма пировиноградной кислоты.

• Синдром DIDMOAD (от diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, deafness; несахарное мочеизнурение, СД, атрофия зрительного нерва, глухота; 222300, синдром Вольфрама, ген WFRS, 4p16.1, r ; также выявлены мутации митохондриальной ДНК [#598500]). Характерны также мегалобластная и сидеробластная анемия, множественные дегенеративные изменения ЦНС. Лабораторно: дефицит вазопрессина, в эритроцитах уменьшено содержание тиаминпирофосфата.

Читайте также:
Вегетарианская диета для похудения: меню на неделю, отзывы - минус 10 кг легко

• Синдром MELAS (от mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, strokelike episodes, *540000, мутации гена MTTL [тРНК лейцина]). Митохондриальная миопатия, энцефалопатия, молочнокислый ацидоз, инсультоподобные состояния, а также: центральная рвота, приступы головной боли, гемипарезы, гемианопсия, корковая слепота. Лабораторно: в крови увеличено содержание молочной кислоты, дефектные мышечные волокна.

• Синдром MERRF (от myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers, миоклоническая эпилепсия в сочетании с «рваными красными» мышечными волокнами, *545000, мутации генов MTTK [тРНК лизина] и MTTL1 [тРНК лейцина]) проявляется миоклонусом, эпилепсией и атаксией. Различной степени поражение скелетных мышц с уменьшением содержания цитохромов; содержание пирувата и/или лактата в крови увеличено.

• Синдром Беллинджера–Уоллеса (*516070, мутация тРНК лейцина [590050], материнское митохондриальное наследование). Клинически: СД 2 типа, нейросенсорная тугоухость, пигментная дегенерация сетчатки, офтальмоплегия, гиперглицинемия.

• Синдром Барта (302060, см. Кардиомиопатия дилатационная).

• Синдром Кирнса–Сейра (*530000, дупликации и делеции митохондриальной ДНК). Клинически: низкорослость, прогрессирующая офтальмоплегия (на 5–20 году жизни), пигментная дегенерация сетчатки (проявляется до 40 лет), потеря зрения и слуха, множественные миопатии с преимущественным поражением красных мышечных волокон, атаксии, кардиомиопатия в сочетании с прогрессирующими нарушениями проводимости (вплоть до полной АВ-блокады). Содержание белка в ликворе более 100 мг%. Синонимы: окуло-кранио-соматический синдром, офтальмоплегия прогрессирующая наружная хроническая с миопатией.

Код вставки на сайт

Болезни митохондрий наследуемые

Митохондрии произошли от проникших в анаэробную эукариотическую клетку аэробных симбионтов. В связи с этим митохондрии имеют собственный геном (кольцевая митохондриальная ДНК), но большинство белков митохондрий кодирует ядерная ДНК. Органеллы функционируют в среднем 10 сут, их обновление происходит путём деления. Митохондрии клеток имеют двоякое происхождение: подавляющая часть содержалась в овоците (материнская часть митохондриального генома), незначительную часть этих органоидов приносит сперматозоид (отцовский митохондриальный геном).
Патология митохондрий связана либо с дефектами митохондриальной ДНК, либо с дефектами генов ядерного генома, кодирующих полипептиды митохондрий. В ряде случаев генный дефект ядерного или митохондриального генома не выявлен, но имеются основания считать эти заболевания наследуемыми. Наконец, при ряде заболеваний неясного генеза (не исключено, генетического) на первый план выступает выраженное повреждение митохондрий. К наследуемым заболеваниям митохондрий отнесены:

• Анемия, обусловленная хлорамфениколом (#515000, распространённость 1:19 000). Имеет митохондриальное наследование. Токсичность антибиотиков (в т.ч. стрептомицина) для митохондрий не должна удивлять, т.к. митохондрии — пробактериальные симбионты.

• Кардиомиопатии (обычно в сочетании с мышечной слабостью) обычны при дефектах митохондриального генома.

• Леберовская атрофия зрительного нерва (см. Заболевания сетчатки и зрительного нерва наследственные).

• Митохондриальные миопатии и энцефаломиопатии (см. Миопатии).

• Онкоцитома (#553000, дефект гена цитохромоксидазы I). Часть этих преимущественно доброкачественных опухолей возникает вследствие мутаций митохондриального генома (опухоли паренхиматозных органов, преимущественно почки и щитовидной железы, содержащие эозинофильные крупные клетки с многочисленными изменёнными митохондриями).

• Пролапс митрального клапана и офтальмоплегия (252030, r ; также дефект митохондриальной ДНК). Дополнительно наблюдают дефекты мышечных волокон при биопсии скелетных мышц, увеличение содержания аланина в сыворотке крови, дефекты метаболизма пировиноградной кислоты.

• Синдром DIDMOAD (от diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, deafness; несахарное мочеизнурение, СД, атрофия зрительного нерва, глухота; 222300, синдром Вольфрама, ген WFRS, 4p16.1, r ; также выявлены мутации митохондриальной ДНК [#598500]). Характерны также мегалобластная и сидеробластная анемия, множественные дегенеративные изменения ЦНС. Лабораторно: дефицит вазопрессина, в эритроцитах уменьшено содержание тиаминпирофосфата.

• Синдром MELAS (от mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, strokelike episodes, *540000, мутации гена MTTL [тРНК лейцина]). Митохондриальная миопатия, энцефалопатия, молочнокислый ацидоз, инсультоподобные состояния, а также: центральная рвота, приступы головной боли, гемипарезы, гемианопсия, корковая слепота. Лабораторно: в крови увеличено содержание молочной кислоты, дефектные мышечные волокна.

• Синдром MERRF (от myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers, миоклоническая эпилепсия в сочетании с «рваными красными» мышечными волокнами, *545000, мутации генов MTTK [тРНК лизина] и MTTL1 [тРНК лейцина]) проявляется миоклонусом, эпилепсией и атаксией. Различной степени поражение скелетных мышц с уменьшением содержания цитохромов; содержание пирувата и/или лактата в крови увеличено.

• Синдром Беллинджера–Уоллеса (*516070, мутация тРНК лейцина [590050], материнское митохондриальное наследование). Клинически: СД 2 типа, нейросенсорная тугоухость, пигментная дегенерация сетчатки, офтальмоплегия, гиперглицинемия.

• Синдром Барта (302060, см. Кардиомиопатия дилатационная).

• Синдром Кирнса–Сейра (*530000, дупликации и делеции митохондриальной ДНК). Клинически: низкорослость, прогрессирующая офтальмоплегия (на 5–20 году жизни), пигментная дегенерация сетчатки (проявляется до 40 лет), потеря зрения и слуха, множественные миопатии с преимущественным поражением красных мышечных волокон, атаксии, кардиомиопатия в сочетании с прогрессирующими нарушениями проводимости (вплоть до полной АВ-блокады). Содержание белка в ликворе более 100 мг%. Синонимы: окуло-кранио-соматический синдром, офтальмоплегия прогрессирующая наружная хроническая с миопатией.

Митомицин (Mitomycinum)

Содержание

  • Структурная формула
  • Английское название
  • Латинское название вещества Митомицин
  • Фармакологическая группа вещества Митомицин
  • Нозологическая классификация (МКБ-10)
  • Характеристика вещества Митомицин
  • Фармакология
  • Применение вещества Митомицин
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Митомицин
  • Взаимодействие
  • Пути введения
  • Способ применения и дозы
  • Меры предосторожности вещества Митомицин
  • Особые указания
  • Торговые названия c действующим веществом Митомицин
Читайте также:
Белые пятна на загорелой коже: причины появления, меры профилактики

Структурная формула

Русское название

Английское название

Латинское название вещества Митомицин

Химическое название

[1aR-(1a альфа,8бета,8а альфа,8b альфа)]-6-Амино-8-[[(аминокарбонил)окси]метил]-1,1a,2,8,8a,8b-гексагид ро-8а-метокси-5-метилазирино[2′,3′:3,4]пирроло[1,2-a]индол-4,7-дион

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Митомицин

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C15 Злокачественное новообразование пищевода
  • C16 Злокачественное новообразование желудка
  • C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки
  • C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения
  • C20 Злокачественное новообразование прямой кишки
  • C22 Злокачественное новообразование печени и внутрипеченочных желчных протоков
  • C24.9 Желчных путей неуточненное
  • C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы
  • C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
  • C45 Мезотелиома
  • C50 Злокачественные новообразования молочной железы
  • C51 Злокачественное новообразование вульвы
  • C53 Злокачественное новообразование шейки матки
  • C54.1 Злокачественное новообразование эндометрия
  • C61 Злокачественное новообразование предстательной железы
  • C65 Злокачественное новообразование почечных лоханок
  • C66 Злокачественное новообразование мочеточника
  • C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря
  • C76.0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеи
  • C92.1 Хронический миелоидный лейкоз

Код CAS

Характеристика вещества Митомицин

Антибиотик, продуцируемый культурой грибов Streptomyces caespitosus. Вещество термостабильно, обладает высокой точкой плавления, легко растворяется в органических растворителях. Молекулярная масса 334,33.

Фармакология

После проникновения в клетку проявляет свойства би- и трифункционального алкилирующего агента и избирательно ингибирует синтез ДНК . В высоких концентрациях вызывает супрессию синтеза клеточной РНК и белка, особенно в поздних (G1 и S) фазах митоза.

Обладает относительно слабой иммунодепрессивной активностью, оказывает миелосупрессивное действие с относительно поздним токсическим влиянием на все 3 ростковых элемента костного мозга (поздняя форма токсических эффектов проявляется в поражении стволовых клеток).

В исследованиях на крысах и мышах показано наличие канцерогенного действия. Введение в дозах, примерно равных рекомендуемым для человека, сопровождается более чем 100-кратным возрастанием частоты возникновения опухолей у самцов крыс линии Sprague-Dawley, и более чем 50% — у самок мышей линии Swiss. В исследованиях на животных выявлено тератогенное действие.

При в/в введении в дозах 30, 20 и 10 мг Cmax составляет 2,4; 1,7 и 0,52 мкг/мл соответственно, T1/2 — 17 мин. Биотрансформируется преимущественно в печени, а также в других тканях, в т.ч. в почках. Около 10% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой.

Применение вещества Митомицин

Рак желудка, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак печени, рак желчных протоков, рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, рак шейки матки, рак вульвы, рак эндометрия, немелкоклеточный рак легкого, мезотелиома, рак почечных лоханок и мочеточников, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, злокачественные опухоли головы и шеи, хронический миелоцитарный лейкоз.

Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. явления непереносимости или гипертензивная реакция в ответ на введение митомицина в анамнезе, выраженная гипоплазия костного мозга, тромбоцитопения, коагулопатия, в т.ч. тенденция к кровоточивости, тяжелая хроническая почечная недостаточность (при концентрации креатинина в плазме >1,7 мг/100 мл), острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы, в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий герпес (риск тяжелой генерализации заболевания), беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению

Угнетение функции костного мозга, в т.ч. вследствие лечения цитотоксическими препаратами или лучевой терапии, детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — не определена.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Митомицин

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): наиболее часто — тромбо- или лейкоцитопения с возможным развитием септицемии (возникают в первые 8 нед лечения), кумулятивная миелосупрессия, застойная сердечная недостаточность.

Со стороны респираторной системы: редко — легочная токсичность (одышка, сухой непродуктивный кашель, инфильтраты в легких), интерстициальная пневмония, острый респираторный дистресс-синдром (при комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, особенно содержащими алкалоиды барвинка, или при вдыхании смеси, содержащей более 50% кислорода, во время премедикации).

Со стороны органов ЖКТ : тошнота, рвота (в течение первых 1–2 ч после введения), диарея, анорексия, стоматит, нарушение функции печени.

Со стороны мочеполовой системы: повышение уровня креатинина, протеинурия, гематурия, отеки, цистит, атрофия мочевого пузыря (при внутрипузырном введении), нефротоксическое действие в виде гемолитико-уремического синдрома (микроангиопатическая гемолитическая анемия — гематокрит не более 25%, необратимая почечная недостаточность, тромбоцитопения — число тромбоцитов менее 100·10 9 /л, менее часто — легочная гипертензия, неврологические нарушения и артериальная гипертензия).

Со стороны кожных покровов: обратимое выпадение волос, кожная сыпь (редко), эритема, багровые полосы на ногтях (возникают при повторных дозах).

Прочие: головная боль, лихорадка, целлюлит, тромбофлебит в месте введения, некроз, экстравазат.

Взаимодействие

Препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, и лучевая терапия аддитивно угнетают функцию костного мозга. Препараты, обладающие нефротоксическим эффектом, повышают токсическое действие на почки. Доксорубицин, в т.ч. назначавшийся ранее, усиливает кардиотоксичность (возможно развитие застойной сердечной недостаточности). Сочетанное (предварительное или одновременное) введение с винкаалкалоидами, а также вдыхание перед операцией смеси, содержащей более 50% кислорода, у пациентов, получавших лечение митомицином, может сопровождаться развитием острого респираторного дистресс-синдрома. Ослабляет действие инактивированных вирусных вакцин, может усиливать побочные эффекты живых вирусных вакцин.

Читайте также:
Атопический дерматит - нейродермит: как лечить симптомы болезни[Дерматиты]

Пути введения

В/в, внутрипузырно, внутрипузырно (при опухолях мочевого пузыря), при необходимости — в/а, внутриплеврально или внутрибрюшинно.

Способ применения и дозы

В/в, внутрипузырно, внутрипузырно (при опухолях мочевого пузыря), при необходимости — в/а, внутриплеврально или внутрибрюшинно. Дозу и длительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от тяжести заболевания, состояния и возраста пациента. В/в капельно: при монотерапии — в однократной дозе 20 мг/м 2 с интервалом 4–6 нед или 2 мг/м 2 1 раз в сутки 5 дней в неделю в течение 2 нед (с 1 по 5 и с 8 по 12 дни курса), или 8–10 мг/м 2 в 1 и 8 дни каждые 4–5 нед . Первую (20 мг/м 2 ) вводят полностью при числе лейкоцитов не менее 3·10 9 /л, 50% дозы — при уровне ниже 2·10 9 /л; повторное введение возможно, если число лейкоцитов не менее 4·10 9 /л и тромбоцитов не менее 100·10 9 /л.

При раке мочевого пузыря — внутрипузырно, по 20–60 мг 1 раз в неделю в течение 6–8 нед .

Раствор готовят непосредственно перед употреблением.

Меры предосторожности вещества Митомицин

Терапию необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Больных рекомендуется предупреждать о возможных тяжелых последствиях лечения. При длительном лечении требуется тщательный контроль (т.к. могут развиться тяжелые и длительные побочные явления, в т.ч. инфекционные, воспалительные заболевания и кровотечения). В период лечения и в течение 7–8 нед после его окончания необходим регулярный контроль клеточного состава периферической крови, функциональных показателей печени и почек; в случае любых отклонений от нормы во время терапии дозу редуцируют. Следует учитывать, что картина крови нормализуется через 10 нед после прекращения терапии, однако примерно в 25% случаев нормализация отсутствует). Возникающая после введения рвота обычно прекращается через 3–4 ч, а тошнота может продолжаться в течение 2–3 дней.

Частота гемолитико-уремического синдрома выше при дозе митомицина 60 мг и более. Следует учитывать, что при развитии этого синдрома в 50% случаев имел место смертельный исход.

В/в вводят только медленно, с большой осторожностью, избегая экстравазации.

После начального курса лечения дозу корректируют с учетом гематологической реакции и индивидуальных особенностей больного.

Если после 2 курсов митомицина клинического ответа не наблюдалось, то терапевтический эффект маловероятен.

Возникновение тромбоцитопении обусловливает необходимость крайней осторожности при выполнении инвазивных процедур и стоматологических вмешательств, регулярного осмотра мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничения частоты венопункций и отказа от в/м инъекций, контроля содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, осуществлять профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и аспирина, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений.

Больным с развившейся лейкопенией может потребоваться назначение антибиотиков (в связи с возможным риском инфекционных заболеваний). Больным с нейтропенией при повышенной температуре тела до получения результатов бактериологического исследования эмпирически назначают антибиотики широкого спектра действия.

Необходимо отсрочить график вакцинации больному и проживающим с ним членам семьи (проводить по прошествии 3–12 мес после завершения последнего курса химиотерапии), следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита. Рекомендуется исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики инфекций (защитная маска и т.п.). Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции.

При появлении озноба, лихорадки, кашля или охриплости, боли в нижней части спины или в боку, болезненного или затрудненного мочеиспускания, кровотечения или кровоизлияния, кала черного цвета, крови в моче или кале следует немедленно проконсультироваться с врачом.

При особой осторожности возможно применение у детей (повышенный риск возникновения побочных реакций и отрицательного влияния на функцию половых желез). С осторожностью применяют у людей пожилого возраста (более вероятны возрастные нарушения функции почек).

Следует соблюдать осторожность при комбинированной терапии (каждый препарат необходимо принимать в назначенное время).

Необходимо избегать попадания митомицина под кожу или в мягкие ткани (вызывает местный некроз ткани). Об образовании инфильтрата (местное повреждение тканей и рубцевание), покраснении, боли или припухлости в месте введения необходимо информировать врача. При образовании экстравазата (жжение или острая боль в месте введения) введение следует немедленно прекратить и возобновить в другую вену.

Следует точно соблюдать установленный интервал между введениями (развитие угнетения функции костного мозга носит замедленный характер и связано с кумуляцией митомицина).

Особые указания

Необходимо соблюдать меры безопасности и правила при приготовлении и разбавлении митомицина (в стерильном боксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок) и уничтожении игл, шприцев, флаконов, ампул и остатков неиспользованного препарата.

Митомицин можно применять в комбинации с другими цитостатическими препаратами, например с фторурацилом или доксорубицином.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: